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进口国产药剂量差5倍?百万带状疱疹患者被当性病来治

类别:治疗用药 日期:2020-8-21 15:46:23 人气: 来源:

  竟然与进口药的剂量不同:国内医生开的药物,剂量是0.3克,每天两次,吃10天,这与国外的剂量(每次1克,每天三次,吃7天)大不一样,也就是说,按照国内的吃法,0.3毫克规格的药物,每天吃2片,美国要每天吃10片,这两个同样成份药物每天服用的剂量相差竟然达到5倍。

  2.中国市面上同时存在高剂量和低剂量伐昔洛韦,低剂量是用来治疗性病的剂量。伐昔洛韦的中国仿制药明竹欣,由1996年卫生部批准。中国高低剂量的双轨制,有其历史原因。

  3. 2013年,就有广州人民医院的临床试验表明伐昔洛韦高剂量有更高治疗效果,目前没有任何支持“中国特色的剂量更适合中国国情”的假设。国内伐昔洛韦的用药,亟需。

  4. 最新一款重组带状孢疹疫苗安利适已于今年在中国获得批准,于6月28日正式上市,这是我国批准的首个带状孢疹疫苗。

  带状疱疹这一每年困扰近150万国人的疾病,因疫苗欣安立适 在中国的上市,最近暴得大名。但近期社交爆出,治疗带状孢疹的特效药伐昔洛韦(valacyclovir) ,竟然与进口药的剂量不同:国内医生开的药物,剂量是0.3克,每天两次,吃10天,这与国外的剂量(每次1克,每天三次,吃7天)大不一样,也就是说按照国内的吃法0.3毫克规格的药物每天吃2片,美国要每天吃10片,这两个同样成份的药物每天服用的剂量相差竟然达到5倍。

  剂量是治疗疾病的金标准,只有足够的剂量才可以达到有效治疗。如果按照目前国内延续24年的低剂量,口服0.3克伐昔洛韦,有效药物的最高浓度只能达到2微克/毫升 (3),达不到带状疱疹病毒所需的半浓度阈值。许多业内医生称,国内外同药不同剂量问题的存在,早在2013年即有医生提出,但至今仍未解决。而更有患者披露,因服用超低剂量的国产药,而延误治疗的问题,也多有发生。

  引起带状疱疹的病毒,是“水痘-带状疱疹病毒”。90%的人,身上都潜伏着这个病毒,而三分之一的人,在50岁以后的某一天,会与带状疱疹不期而遇。

  疱疹虽然听上去是皮肤病,但是病毒喜欢感染神经细胞,所以患者就会容易感到疼痛。带状疱疹的疼痛,是阵发性的疼痛,先让你疼一阵,然后让你稍微歇息一下,然后再来一阵,如此不断反复。这种痛,像针刺,也像火烧,感觉就是被一条带刺的火龙缠住了身体。

  古人不知道是病毒在捣鬼,但是留下一个说法:只要这“火龙”缠成一圈,人就离死不远了。这种说法听起来很吓人,但也就是人。带状疱疹确实能疼,但中文的水很深,“疼”的重点在“疼”,不是“死”。

  这是一个自限性疾病,人体的免疫系统可以最终战胜病毒。如今有抗病毒的药物,也可以使用药物来尽快消除疼痛。最常用的抗病毒药物,就是伐昔洛韦。

  但这种国内低剂量,国外高剂量的服用模式,何时存在,为什么会有这个差别?到底应该按照什么剂量来吃药?

  伐昔洛韦是一个前体药物,进入人体后水解成正发挥作用的阿昔洛韦,其作用是病毒的复制。所以,要了解伐昔洛韦是怎么获得批准的,需要先了解一下阿昔洛韦的治疗效果。

  阿昔洛韦是一个抗病毒的老药,发现于1977年,发明者为美国药理学家格特鲁德B埃利恩(Gertrude Belle Elion)。埃利恩对许多感染性疾病的药物研发做出了巨大贡献,因此在1988年获得了诺贝尔生理学或医学。阿昔洛韦也被列入世界卫生组织基本药物标准清单 。

  对于水痘-带状疱疹病毒的感染,临床试验表明在症状出现后48小时之内使用,能够获得最好的效果(1)。

  但是,因为阿昔洛韦的半衰期非常短,服用的药物在体内很快被降解掉,所以需要频繁服用,每天服药的次数高达5次,这给患者治疗的依从性带来了很大的麻烦。因为五个小时左右要吃一次药,不但白天要记着吃药的时间,半夜还得上个闹钟,起来再吃一次药。

  伐昔洛韦是阿昔洛韦的升级版。伐昔洛韦是前体药,服用之后在体内转变成阿昔洛韦。由于伐昔洛韦水溶性更好,是阿昔洛韦的150倍,人体的吸收也更好,是阿昔洛韦的3-5倍,因此服用之后达到的血药浓度比直接服用阿昔洛韦更高,也就能达到更好的治疗效果。

  当然,到底治疗效果是不是更好,需要有临床试验来证明,这是国际上批准一个新药的基本要求。治疗带状疱疹的临床试验,在13个国家的107个研究中心同时进行,总共入组了1141个患者,分别使用伐昔洛韦和阿昔洛韦治疗。其中伐昔洛韦治疗又分成了两组,一组治疗7天,另一组治疗14天,但两组剂量都是每次1克,每天三次 (2)。

  患者在服用伐昔洛韦之后,体内活性药物的峰值浓度达到5.73 微克/毫升,而直接服用阿昔洛韦只能达到2.23微克/毫升。

  这里把血药浓度的峰值专门拎出来说,是因为这个数据很重要。血药浓度需要达到有效浓度,药物的效果才能充分出来。

  对于病毒的来说,有效浓度就是“半活性浓度”,药物达到这个浓度,就可以把病毒的复制50%。应该说这只是一个可以接受的浓度,如果能大大超过半活性浓度,病毒的就更彻底。

  对于带状疱疹病毒,活性阿昔洛韦的半活性浓度是4.0微克/毫升 (2),但是直接服用阿昔洛韦,最高浓度只有2.23微克/毫升,达不到这个阈值,所以效果不佳。服用伐昔洛韦之后,血药浓度峰值超过了4.0微克/毫升,理论上就可以获得更好的效果。

  而临床试验的结果也确实表明了伐昔洛韦的治疗优势。不管是阿昔洛韦还是伐昔洛韦,在治疗后还是会有一定比例的人仍然存在疼痛的症状,但是伐昔洛韦组能让更多的人解除疼痛。

  还有一个比较办法,是看需要多长时间能让50%的患者消除疼痛。阿昔洛韦达组需要51天,而伐昔洛韦(7天疗程)组只需38天,说明伐昔洛韦可以在较短的时间内消除疼痛。

  需要再次强调一下,在这个临床试验中,伐昔洛韦剂量为每次1克,每天三次。伐昔洛韦于1996年被美国 FDA 正式批准用于带状疱疹的治疗,标准剂量也是每次1克,每天三次,疗程为7天。

  由于药物的半衰期比较短,只有2个小时左右,所以一天之中需要服用3次药物,才能保持有效的血药浓度。这虽然听上去还是比较麻烦,但比起阿昔洛韦的每天服药5次,已经好很多了,毕竟患者可以不用想着半夜起来吃药。

  从时间上来看,伐昔洛韦是一个老药,国际发明专利是在上世纪80年代中期申请的。在那个时候,中国市场无足轻重,国际上大多数发明都不会在中国申请专利。所以,当伐昔洛韦于1995年1月在英国、、、法国等西欧国家上市之后,中国只要有技术,完全可以地生产伐昔洛韦的仿制药,但是只能在中国境内销售。

  中国也确实就这么做了。根据资料,国内最早的一款伐昔洛韦产品,来自四川抗生素工业研究所,商品名为明竹欣,于1996年经卫生部批准正式上市。一家能做仿制药,意味着其他家也能做,于是许多家药厂都生产了伐昔洛韦仿制药。在《家庭用药》APP上,可以查到目前中国有30个批号的伐昔洛韦,包括片剂、胶囊、分散片、缓释剂,全都是口服的药品。在这30个批号中,仅有3个批号的药品与国际接轨,在说明书中标注使用高剂量治疗,即每次1克,每天三次,疗程为7天。其余的伐昔洛韦都是低剂量,每次0.3克,每天两次,疗程为10天(其中包括一种缓释剂,每天吃一次,但一次剂量为0.6克,疗程同样为10天)。

  所以,中国市面上的伐昔洛韦,在剂量上出现了双轨制:既有国际标准的高剂量(每天3克), 也有中国特色的低剂量(每天0.6克)。这个中国特色的低剂量标准,是怎么想出来的呢?

  注意一下,批准第一款伐昔洛韦产品“明竹欣”的,是卫生部,并不是药监局批准。为什么不是药监局来批准呢?因为药监局在当时还不存在。

  中国的国家药品监督管理局,成立于1998年3月,整合了来自原国家经济委员会下属的国家医药管理局、卫生部药政司、以及部分国家中医药管理局的部门。值得一提的是,第一任国家药品监督管理局的局长郑筱萸,在2007年因受贿罪被判处死刑。

  可见,即便有了专管药物审批的药监局,成立之初时的审批也有很大问题,而在药监局成立之前,药品的审批就更混乱了。如今要申请一个小仿制药,需要按要求提供相关的申请材料,表明仿制药与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。但在1996年时,不会对药物的等效性和一致性有什么硬性的,更不会要求药物研究所去开展临床试验,证明药物有临床疗效。

  文献资料表明,如果按照中国特色的低剂量,口服0.3克伐昔洛韦,有效药物的最高浓度只能达到2微克/毫升 (3),达不到带状疱疹疱疹病毒所需的半浓度阈值。

  但作为一个广谱的抗病毒药物,伐昔洛韦也能其他病毒的复制。比如导致男性生殖器疱疹的单纯疱疹病毒,对伐昔洛韦就比较,半浓度要低2~10倍。因此,在治疗生殖器疱疹的时候,可以使用低剂量的伐昔洛韦。在一份发表于1998年的研究报告中 (4),对于复发性生殖器疱疹的患者,使用的剂量是一天两次伐昔洛韦,每次0.25克,治疗效果不错。

  所以,国外临床研究中使用低剂量伐昔洛韦来治疗生殖器疱疹,是有合理的原因的,而在1996的时候,咱们的研究人员可能没有搞清楚生殖器疱疹和带状疱疹的区别,把带状疱疹当作生殖器疱疹来治疗了,因此使用的是低剂量伐昔洛韦,完全属于抄错了作业。

  在明竹欣等低剂量款伐昔洛韦药品的说明书中,同时提到对带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒的治疗,二者剂量都是一次0.3克,每天两次,不同的只是带状疱疹要治疗10天,单纯性疱疹治疗7天。

  而在所有三种高剂量药品的说明书里,都清楚地表明了两种病毒的感染需要使用不同的剂量:带状疱疹每天3次,每次1克;单纯性疱疹每天2次,每次1克。对于频繁复发的单纯性疱疹病毒感染,每次0.25克,每天两次。

  对于小仿制药,在批准上市前都不需要进行临床试验验证疗效。在上市之后,有研究者进行了一个小规模的治疗带状疱疹的临床试验,比较了“明竹欣” 伐昔洛韦和阿昔洛韦对带状疱疹的治疗效果。

  在这个非双盲的临床试验中,伐昔洛韦组和阿昔洛韦对照组各30人,伐昔洛韦的剂量就是每次0.3克,每天两次,但疗程是9天 (5)。作为疗效评估,该临床研究考察的并不只是疼痛,还有痒、烧灼感、发热、局部淋巴结肿大、皮损面积、溃疡、红斑等等症状,根据症状的轻重打出评分,比较治疗前后的评分来比较疗效的优劣。在治疗后,伐昔洛韦组总积分下降l3分,阿昔洛韦组只下降了l0分,因此认为伐昔洛韦治疗后患者症状缓解得更好。

  2013年,广州人民医院临床试验表明,伐昔洛韦高剂量更有治疗效果,为何有司知道剂量有错,但一直将错就错?

  虽然一开始的仿制药抄错了作业,导致后来的仿“仿制药”也抄的是错的作业,但是毕竟还有三款高剂量的产品,使用的是国际的标准。这其中的一款是进口药“维德思”,来自Glaxo Wellcome,即目前的GSK公司(葛兰素史克公司)。

  如果因为国内仿制药抄错作业,国外的原研药进入中国还得入乡随俗,按着错的标准来,那才是天大的笑话!

  一个文明的社会,不能只存在一种声音;但是如果同一个国家同时存在两种标准,伐昔洛韦的剂量使用有双轨制,就会让人感到困惑:到底该按什么标准操作呢?

  有的人很自然地联想:中国的特色剂量当然是更适合中国的国情了!是不是真是这么回事呢?伐昔洛韦的剂量标准的“双轨制”已经存在了20多年,自然有人早就想把这个问题搞清楚。

  广州第一人民医院皮肤科的方锐华等医生为此做了临床比较,研究结果在2013年就已经发表。在这个临床研究中,带状疱疹患者分组接受高剂量和低剂量的伐昔洛韦治疗,高剂量使用的是Glaxo Wellcome S.A.的维德思,每次1克,每天3次,疗程为7天;低剂量组使用的是丽珠集团的伐昔洛韦片,每次0.3克,每天2次,疗程为10天。结果表明,高剂量治疗组在止痛时间、止疤时间、皮疹结痂时间等指标上均明显短于低剂量组, 高剂量治疗组的后遗神经痛的发生率也大大低于低剂量组(6.45% vs. 28.57%),两组的疗效在统计学上有明显区别,高剂量组疗效更佳。同时,两组的不良反应的发生率无统计学差异(6)。

  严格来说,这个试验并不能证明高剂量和低剂量之间的差别,如果真要较真,必须使用来自同一药厂的伐昔洛韦。但是基于目前对药物动力学的知识以及国际临床试验的结论,没有任何来支持“中国特色的剂量更适合中国国情”这样一个假设。

  如果有人说其他家的低剂量伐昔洛韦可以达到高剂量的疗效,那他们自己有义务提供临床研究的数据来支持这样一个论点。

  广州第一人民医院的这个临床试验,给有关部门递了一把刀,按理说应该采取点什么措施,修正一下因为抄错作业而出现的低剂量用药?

  米内网于2014年上半年对、、上海等三个城市的监测数据表明,伐昔洛韦几乎占据了广谱抗病毒药物的半壁江山,主要产品有四川明欣药业的盐酸伐昔洛韦片(明竹欣)、湖北益康制药的盐酸伐昔洛韦片、山东罗欣药业的盐酸伐昔洛韦片(罗乃韦),三者共占据了该类药物74.11%的市场。很不幸,这三款药品,都是低剂量的伐昔洛韦。

  从1996年到现在已经过了两轮生肖,国内每年带状疱疹新发病人有150万,24年间应该总共有3600万人。但是这些多错误地使用了伐昔洛韦治疗性病的剂量来进行治疗!有多少国人因此白白承受了更多的痛苦?这是一笔算不清楚的账。

  在广州第一人民医院的临床研究报告中,研究者清楚地表明了这样一个观点:不管是从疗效还是不良反应的角度来看,高剂量伐昔洛韦的7天治疗都优于低剂量10天的治疗。如果非要给低剂量找一个好处,那只能是说因为总体剂量较少,可以节省一些治疗费用。

  但是,如果要较真节省费用的问题,那还不如干脆不要用任何药物!带状疱疹是一个自限性疾病,即便不使用任何治疗,大部分人也能够自愈。伐昔洛韦的疗效优于阿昔洛韦,但即便阿昔洛韦治疗带状疱疹的临床试验中,在24个星期后,不使用治疗的对照组也大部分都没有了疼痛。我们可以来再次复习一下这个图片。

  写这篇文章的时候,我已经做好了有杠精砸场子的准备。当你说疗效的时候,他们会说安全性;当你说安全性的时候,他们会说价格;当你说价格的时候,他们又会说疗效。

  就在今年三月,以岭药业所属以岭万洲国际制药有限公司的伐昔洛韦片仿制药,获得美国FDA的批准,意味着中国制造的伐昔洛韦,将走进美国人的药房。数据显示,美国2018年伐昔洛韦药物的总销售额为1.86亿美元。

  中国从落后一步步先进,确实背负了很多的历史包袱,历史问题不可能像“”一样,突然之间就消失了。

  但是,历史的问题不能一直是问题,总是需要解决的。我们不能把光鲜亮丽的一面来面对世界,把落后留给自己的国民消受。我们发达了,有了先进的药物,不能只是用来解除老外的痛苦,而对待自己的国民,仍然还是落后甚至的错误的观念来对付。

  也相信读者孜孜不倦地读到这,应该能够记住“高剂量伐昔洛韦更有用”这个知识点!这个知识点必须记住,因为从药品的销售数据来看,大部分的医生都不知道,万一有一天不幸了带状疱疹,如果你不抛出这个知识点,医生还是会给你开低剂量的药物!

  为了感谢读者孜孜不倦读完这篇长文,我还要再献上一个知识点:其实也可以接种带状疱疹疫苗,完全避免这个缠腰龙的出现!

  而最新一款重组带状疱疹疫苗欣安立适,已经于今年在中国获得批准,并于6月28日正式上市。这是我国批准的首个带状疱疹疫苗。

  6.方锐华, 杨捷, 莫友. 大剂量口服伐昔洛韦片治疗带状疱疹的疗效观察. 皮肤性病诊疗学. 2013;20(1):38-40.陈好刘海峰结婚照

  

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